Leonard Shelby sedang memburu pria yang memperkosa dan membunuh istrinya. Namun, kesulitan dalam melacak pembunuh istrinya semakin bertambah karena ia menderita gangguan kehilangan ingatan jangka pendek yang langka dan tidak dapat disembuhkan. Meskipun ia dapat mengingat detail kehidupan sebelum kecelakaan yang dialaminya, Leonard tidak dapat mengingat apa yang terjadi lima belas menit yang lalu, ke mana ia akan pergi, atau mengapa.